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67年冬。本願寺の鈴木左大夫を百地三太夫で暗殺。能力の高い敵武将は味方にすれば心強いので、暗殺で消すのはもったいないが、仕方ない……。さらに本願寺の勝龍寺城・槇島城に焼討をかけた。稲富の鉄砲に苦戦しつつ、勝龍寺城を攻略。槇島城は松永に取られてしまったが、これで本願寺は滅亡した。
68年春。里見と疎遠になった。上杉の侵攻に備えて、有力な武将を関東に移動させた(前回、関東から避難させた意味はなかった)。西の長宗我部の侵攻にも備えないといけないのが難しい。
68年夏。また他大名との関係が悪化し、上杉と険悪、神保と疎遠、六角と険悪、松永とかなり悪化になった。六角から同盟破棄された。そこで六角を攻めたが、油断して主力を温存したら池田恒興と小浜景隆が敵の捕虜になったのでリセット。やり直して、六角の水口城・観音寺城・佐和山城を攻略。六角義賢を処断したところ、三雲成持が後を継いだ。連続攻撃で今浜城・大溝城・坂本城を攻略。これで三雲は滅亡した。
68年秋。上杉に同盟を破棄された。長宗我部と関係かなり悪化。上杉と開戦。岩付城・古河城を攻略。古河城では北条高広の焼討で被害が少し出てしまった。さらに千葉城を攻略。
68年冬。三好と疎遠に。上杉の松山城・平井城・忍城・箕輪城を攻略。
69年春。里見と関係かなり悪化・松永と険悪。上杉の厩橋城・沼田城・唐沢山城を攻略。連続攻撃で上杉の与板城・栃尾城・坂戸城・琵琶島城を攻略。自軍の本庄繁長が「挑発」獲得した。
69年夏。長宗我部と険悪。山名と疎遠。上杉の新発田城・本庄城・津川城を攻略。上杉謙信を処断。能力を考えると非常にもったいないが……。後を継いだのは上杉景信。さらに上杉の土浦城を攻略。
